Nature 系列专题：2018 风湿病领域关键进展年度谈到

眼疾领域关键普遍性困难重重本年度详述为我们重现了在依然的 2018 年当中所取得的关键普遍性困难重重，在这些文章当中，该领域的主要专家描述了他们挑选的本本年度 3-5 项关键普遍性困难重重，概述了它们的临床制约，以及对意味着和未来学术研究的制约。

该本年度详述在线发表于风湿领域至高无上期刊 Nature Reviews Rheumatology（制约q IF：15.661）上，小编将带您领略眼疾领域前沿困难重重的精彩内容。

1-皮肤病的传染病和疗程

2018 年，皮肤病癫痫的疗程取得了重大困难重重，造浮现了一种在此之后由护士主导者的减缓血液钠的行政法则，并有确凿表明别嘌呤酰胺意味著比非布司他具越来越好的全身普遍性安全普遍性。

关键普遍性困难重重：

以护士为主导者的护理可以改善皮肤病患儿的治果，而且具成本效益 1

非布司他在皮肤病和全身普遍性传染病患儿当中应审慎运用于 2

IL-1β类固酰胺肯尼斯单抗可以传染病皮肤病癫痫而不彻底改变血液钠水平 3

皮肤病的行政建议

编号

推荐意见

1

卫生人员需透过卫生就其数据，做好患儿教育工作

卫生人员运用于眼疾学会血液钠建议完成普通高中疗程，进而透过必要的皮肤病行政

解决患儿对传染病的看法，并向他们透过有关皮肤病的普遍性质、因素、关联、后果和疗程解决方案的数据

2

评核皮肤病的严重持续普遍性和并发症

皮肤病的严重持续普遍性可以通过皮肤病石的实际上或影像学上的侵蚀来评核

对高血压、砂糖尿病、慢普遍性十二指肠传染病、全身普遍性传染病、肥胖等共病应完成筛查和适当疗程

3

来让血液钠浓度的最终目标

一般患儿 6u2009mg/dl

皮肤病石皮肤病、侵蚀普遍性皮肤病患儿 5 mg/dl

4

开始降钠疗程

根据实际上的并发症选择减缓钠疗程和都是在疗程的口服

运用于别嘌呤酰胺作为一线疗程

非布司他疗程同时实际上全身普遍性传染病的患儿需要审慎

确保患儿对意味著在开始减缓钠疗程期间时常起因的皮肤病癫痫有传染病措施，有传染病皮肤病癫痫的政府组织

5

受控血液钠和滴定钠疗程以达到最终目标

每月受控血液钠，直到达到最终目标

时常的随访患儿意味著并能执意疗程

确保降钠疗程充分

Stamp LK, Dalbeth N. Prevention and treatment of gout. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 13

注释：

1. Doherty, M. et al. Efficacy and cost-effectiveness of nurse-led care involving education and engagement of patients and a treat-to-target urate-lowering strategy versus usual care for gout: a randomised controlled trial. Lancet 392, 1403–1412 (2018).

2. White, W. et al. Cardiovascular safety of febuxostat or allopurinol in patients with gout. N. Engl. J. Med. 378, 1200–1210 (2018).

3. Solomon, D. et al. Relationship of interleukin-1β blockade with incident gout and serum uric acid levels: exploratory ysis of a randomized controlled trial. Ann. Intern. Med. 169, 535–542 (2018).

2-线粒体激素是 RA 潜在的靶向疗程间接地

直到现在线粒体激素一直是生命体学的前沿，但在依然的十年当中，我们逐渐认识到线粒体生命体能量学在适度病原体线粒体系统全面普遍性的重要普遍性。2018 年的必要学术研究现在强调线粒体激素是类风湿皮肤病的潜在疗程靶点。

如何通过新陈激素来调控炎症的呢？下面我们来看类风湿皮肤病 (RA) 当中线粒体激素适度基质和病原体线粒体的炎症过程，如下图所示。己砂糖激酶 2 (Hexokinase 2, HK2) 依赖普遍性 RA 肌腱成纤维线粒体由此可知滑膜线粒体的侵入普遍性。通过丙酸复合物 GPR91 能吸收的丙酸可借脂质的心肌聚合，通过低氧可借q 1α(HIF1α) 适度心肌内皮生长q (VEGF) 聚合。单核线粒体q当中灭活代谢生命体合成激酶 3β(GSK3β) 引来磷酸化和氧化磷酸化增高，病原体线粒体聚合增高，叶绿体膜电位增高，叶绿体就其膜的造成了。

McGarry T, Fearon U. Cell metabolism as a potentially targetable pathway in RA. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 18

关键普遍性困难重重：

成纤维线粒体由此可知滑膜线粒体超磷酸化，表达大量己砂糖激酶 2 (hexokinase 2, HK2)，依赖普遍性其侵入表型；阻碍 HK2 是一种在此之后疗程策略 1

通过丙酸复合物 GPR91 进食的丙酸可借脂质的心肌聚合表型，通过低氧可借q 1α依赖普遍性心肌内皮生长q增生，引来迁移、侵入和心肌长成增高 2

在类风湿普遍性皮肤病和冠状动脉传染病当中，代谢生命体合成激酶 3β间接地依赖普遍性依赖于细胞质到叶绿体转运钙质，线粒体q的激素活动增高 3

注释：

1. Bustamante, M. F. et al. Hexokinase 2 as a novel selective metabolic target for rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis. 77, 1636–1643 (2018).

2. Li, Y. et al. Succinate induces synovial angiogenesis in rheumatoid arthritis through metabolic remodeling and HIF-1α/VEGF axis. Free Radic. Biol. Med. 126, 1–14 (2018).

3. Zeisbrich, M. et al. Hypermetabolic macrophages in rheumatoid arthritis and coronary artery disease due to glycogen synthase kinase 3b inactivation. Ann. Rheum. Dis. 77, 1053–1062 (2018).

3-SLE 发病必要当中微生命体组的作用

系统普遍性化脓普遍性（SLE）是多器官自身病原体传染病的体现，它是由宿主防御间接地的过度酪氧酸和对最基本的生命组成部分的病原体鉴别引起。在 2018 年，大肠病原体和候选菌株的失调扩张成为 SLE 发病必要当中最前沿的关键普遍性困难重重。

关键普遍性困难重重：

在狼疮易感小鼠和系统普遍性化脓普遍性 (SLE) 患儿亚大群当中，菌株从小肠转移到肝脏，意味著特别设计介导就其DNA的表达和自身特异普遍性的造成了 1

对核砂糖体 Ro60 的值得注意细菌共栖分化成物完成病原体启动，可使易感个体造成了生理自身病原体和传染病就其的自身病原体 2

与干燥综合征患儿完全大致相同，SLE 患儿大肠菌种多由此可知普遍性考虑到；相比，这4组患儿的口腔菌种组成有很大差异性 3

下面是意味著引起 SLE 发病的致病生命体必要示意图：在保健许多人当中，大肠两处完好，由多种生境组成的大肠菌种处于动态有利于状态。起因明显的系统普遍性化脓普遍性 (SLE) 意味著与大肠菌种多由此可知普遍性考虑到和大肠两处受损有关，从而引来许多不同的菌种就其的病原体失调。细菌转移到过水淋巴结和肝脏可引来苯酚烃复合物 (AhR) 系统的激活、I 型介导 (IFN) 就其DNA的表达增高以及自身特异普遍性的造成了。20世纪大肠定植造成了 B 线粒体戈，并且并能微生命体大群生境的有利于和对无关自身病原体发病机理的人类自身抗原的细菌直向分化成物的敏感普遍性。暴露于细菌直系分化成物可以引来自身特异普遍性（例如核砂糖核砂糖核酸 Ro60）的造成了。

Silverman GJ. The microbiome in SLE pathogenesis. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 3

注释：

1. Manfredo Vieira, S. et al. Translocation of a gut pathobiont drives autoimmunity in mice and humans. Science 359, 1156–1161 (2018).

2. Greiling, T. M. et al. Commensal orthologs of the human autoantigen Ro60 as triggers of autoimmunity in lupus. Sci. Transl Med. 10, eaan2306 (2018).

3. van der Meulen, T. A. et al. Shared gut, but distinct oral microbiota composition in primary Sjogren’s syndrome and systemic lupus erythematosus. J.Autoimmun. (2018).

4-攻下天然 Wnt 类固酰胺来优化疗程

Wnt 瞬时导电间接地是现今用于骨质疏松症的合成激素医学上的最终目标。2018 年的学术研究说明了了越来越多关于内源普遍性依靠 Wnt 就其瞬时导电的数据，仅限于天然 Wnt 抑制作用必要和在此之后合成激素瞬时闭环，可以用来解决问题意味着疗程导致的终究。

关键普遍性困难重重：

内源普遍性 Wnt 类固酰胺在骨当中的大幅提高，这意味著是抗变硬细胞医学上的合成激素作用的和平台期因素，也意味著是抗 Dickkopf 就其细胞 1 医学上的极少效用的因素 1-2

Wnt1 瞬时闭环意味著是一种在此之后高密度脂细胞复合物就其细胞 5 (LRP5) 独立的合成激素间接地 3

以前认为鞘氧酰胺-1-戊酰胺是偶联q，现在意味著是抗能吸收疗程的靶点 4

针对经典 Wnt 瞬时导电的医学上导致的终究有很多：针对高密度脂细胞复合物就其细胞 5 (LRP5) 依赖普遍性的 Wnt 瞬时转导 (Wnt/LRP5 瞬时转导) 的抗变硬剂疗程的初始口服虽然是合成激素的，但会引来天然 Wnt 类固酰胺的大幅提高，并在后续大致相同口服的疗程当中被变形。随着时间的推移，这种大幅提高抑制作用了疗程的合成激素作用，引来「疗程和平台」。2018 年断定了包含 Wnt 瞬时转导和鞘氧酰胺-1-戊酰胺瞬时间接地在内的合成（或半合成）瞬时间接地。这些间接地是否受到天然 Wnt 类固酰胺大幅提高的限制尚不清楚。攻下 Wnt 类固酰胺大幅提高的其他法则是阻碍多种类固酰胺或引入无疗程期。

Sims NA. Overcoming natural Wnt inhibition to optimize therapy. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 4.

注释：

1. Holdsworth, G. et al. Dampening of the bone formation response following repeat dosing with sclerostin antibody in mice is associated with up-regulation of Wnt antagonists. Bone 107, 93–103 (2018).

2. Witcher, P. C. et al. Sclerostin neutralization unleashes the osteoanabolic effects of Dkk1 inhibition. JCI Insight 3, 98673 (2018).

3. Luther, J. et al. Wnt1 is an Lrp5-independent bone-anabolic Wnt ligand. Sci. Transl Med. 10, eaau7137 (2018).

4. Weske, S. et al. Targeting sphingosine-1-phosphate lyase as an anabolic therapy for bone loss. Nat. Med. 24, 667–678 (2018).

5-特异普遍性 JAK 类固酰胺时代的到来

Janus 激酶（JAK）类固酰胺（jakinibs）通过大量线粒体q靶向三角洲瞬时导电，可必要疗程自身病原体普遍性传染病和风湿普遍性传染病。现在现在研制出造出在此之后 JAK 类固酰胺，可以特异普遍性抑制作用个体 JAK 线粒体间接地，拥有越来越窄线粒体q谱，但这些类固酰胺与整体药物相比如何？

关键普遍性困难重重：

Filgotinib 是一种 JAK1 特异普遍性类固酰胺，在银屑病皮肤病的疗程当中显著，且没有意想不到的安全普遍性问题 1

衍生命体类抗炎药无效的强直普遍性脊柱炎患儿采用 Filgotinib 显著 2

2 个 III 期临床试验证明特异普遍性 JAK1-upadacitinib 在 RA 当中的必要普遍性 3-4

注释：

1. Mease, P. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active psoriatic arthritis (EQUATOR): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2367–2377 (2018).

2. van der Heijde, D. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active ankylosing spondylitis (TORTUGA): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2378–2387 (2018).

3. Burmester, G. R. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with rheumatoid arthritis and inadequate response to conventional synthetic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-NEXT): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2503–2512 (2018).

4. Genovese, M. C. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with active rheumatoid arthritis refractory to biologic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-BEYOND): a double-blind, randomised controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2513–2524 (2018).

O'Shea JJ, Gadina M. Selective Janus kinase inhibitors come of age. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 8.

编辑： 高薇